一分快3漏洞|一分快3玩法

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

破浪前行 以教育支撑强国建设******

　　2012、2017、2022……年份本身没有特殊意义，但在特定时空内，一连串的数字却展现出时间的无穷魅力。

　　十年磨一剑、十年奋进路，在过去的十年里，我国教育面貌发生格局性变化，建成世界上规模最大的教育体系，教育普及水平实现历史性跨越，教育发展成果更多更公平惠及全体人民，教育服务国家战略和区域发展的能力显著增强……一组组数据无言地记录着这一切，所有人都能真切地感受到这些年的教育变革，共享着教育改革发展的成果，中国这艘“复兴号”巨轮，在教育的战略支撑下，走得更远、行得更稳。

　　回首过去的成绩，我们有理由自信和骄傲；而展望新征程，实现第二个百年奋斗目标，以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴，教育所肩负的使命更为艰巨、责任更为重大。党的二十大报告首次单独开辟一个独立章节论述“实施科教兴国战略，强化现代化建设人才支撑”，首次提出教育是“基础性、战略性支撑”。这既是对强国崛起规律、对当今新技术革命和产业变革的时代特征、对未来世界发展大势的深刻洞察和把握，也深刻反映了对教育的基础性、先导性、全局性地位和作用的强调与期待。加快建设教育强国，更好发挥教育对中国式现代化的支撑作用，以教育支撑强国建设，党的二十大报告赋予教育新的战略地位和历史使命，更为教育发展锚定了清晰而坚定的战略方位，为教育系统指明了接续拼搏奋斗的方向。

　　教育何为、教育往何处去？具体而言，就是要坚持促进公平、提升质量这两条主线。办好人民满意的教育，满足人民群众对更好、更公平、更优质教育的期盼，以教育公平夯实社会公平的基石，为全体人民共同富裕的现代化打牢基础；以国家战略需求为导向，源源不断培养和输送各类高素质人才，源源不断产出更多原创性科技成果，努力成为支撑和引领经济社会发展的先导力量。

　　我们看到，教育系统准确识变、科学应变、主动求变，以新的姿态，因应着这种变局。其中，加快推进教育数字化，无疑是过去一年教育变革与发展中最亮眼的篇章。从年初把教育数字化战略行动列入教育部工作重点，上线国家智慧教育公共服务平台，再到年底召开2022世界慕课与在线教育大会等，形成了一批重大标志性成果。2022年可谓教育数字化战略转型元年，教育领域进入全面推进数字化转型的时代。

　　从教育信息化到教育数字化，背后不仅仅是概念的变化，还是内涵的拓展和深化，是教育与信息化、数字化技术的深度融合。教育数字化，不仅仅是单纯用技术和工具改进教学，更是将数字技术整合到教育领域各层面，推动学校管理、教学范式、教学过程、评价方式、学习文化等全方位的创新与变革，更好实现教育优质公平与支持终身学习。它不仅是顺应数字化大势的必然要求，更是赋能社会和教育改革创新，破解教育改革发展难题，构建高质量教育体系，建设教育强国的必然选择。

　　教育数字化战略意味着教育与技术的深度融合从一种教育发展战术，上升到重塑教育、提升综合国力的重大战略。这是一种方向和路径的战略转型。战略转型，当然意味着机遇与挑战并存。前路迢迢，任重而道远，但既然已经启动，就无惧山高路远。

　　技术与人才，是建设教育强国的两翼。实现教育现代化，必须坚持双轮驱动。如果说，教育数字化是依托技术的力量重塑中国教育的战略转型，那么打造大国强师队伍，则是依靠人的力量推动教育高质量发展。过去的这一年，“师范热”“教资热”引发全社会的关注，这背后有着复杂的多方面原因，既有经济发展趋势、就业形势之变，也有学生就业心态之变。当然，近年来教师社会经济地位的提高，教师职业吸引力增强有目共睹，也是催生优秀人才积极从教的重要因素。

　　教师队伍是教育强国的第一资源，新的历史方位下，教育面临更为艰巨的任务，对教师队伍的素质提出了更高的要求。唯有用更有力、有效的强师、优师、惠师举措，才能更好回应时代的要求，满足广大青少年学生对教师职业的期待。

　　星空寥廓、征途漫漫！新征程的号角已经吹响，我们要以“一万年太久，只争朝夕”的紧迫感推进教育改革发展，不断强化教育的基础性、战略性支撑作用，加快建设教育强国，为以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴，继续贡献教育的澎湃力量。（执笔人：杨三喜）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）